La Chiesa nasce come edificio romanico. Ospita al suo interno una cripta con la più antica copia, in Europa, del Santo Sepolcro di Gerusalemme. Nel 1649, con la creazione della Diocesi di Acquapendente, diventerà la nuova Cattedrale, fino al 1986.

Sono qui custodite importanti opere in ceramica.

Gloria dell’Eucaristia – Pala d’altare Jacopo Beneventano (Transetto). La raffinata pala d’altare in ceramica invetriata, datata 1522, è opera di Jacopo Parissi detto Beneventano, realizzata per la sconsacrata Chiesa di San Pietro e trasferita nel Duomo nel 1881. Jacopo Beneventano realizzò alcune pale d’altare nel territorio, ma questa è l’unica conservata, seppure con integrazioni del XIX secolo e danni della seconda guerra mondiale.

Opere di Mario Vinci: Statua di Sant’Ermete (Abside sinistra), Deposizione e Pietà (Cripta, cappella sinistra), Natività (Cripta, cappella destra). Mario Vinci, nato nel 1934, iniziò la sua attività di ceramista presso la Fabbrica Fuschini e Rosa. Diciannovenne, operò presso lo studio romano dello scultore bulgaro Assen Peikov, con il quale cooperò alla creazione della scultura “Leonardo Da Vinci”, eretta nel 1960 per l’aeroporto di Fiumicino. Nel 1961 si trasferì a Boston, per tornare nel 1968 ad Acquapendente, dove aprì una bottega di ceramiche. Alla fine del 1977, diede l’avvio a un’attività di tipo sperimentale, volta allo studio di nuove forme espressive. Nel 1979 inaugurò il laboratorio nella zona artigianale del Paglia, dove operò fino al 2018, anno della sua morte.

Pannelli con la storia del Duomo (Navata centrale). Sei pannelli raccontano la storia della Cattedrale. Inizialmente realizzati in gesso dallo scultore Ercole Drei di Bologna, nel 1966 furono tradotti in cotto bagnato nel rame dal maestro faentino Riccardo Gatti. Rappresentano il viaggio della regina Matilde di Westfalia, diretta a Roma, e l’arrivo della carovana ad Acquapendente, dove la regina riceve in sogno l’indicazione di costruire qui la Chiesa (primo pilastro); i soldati a cavallo in partenza per la prima Crociata e la consacrazione della Chiesa da parte di Papa Eugenio III nel 1149 (secondo pilastro); la consacrazione della Diocesi di Acquapendente alla Madonna e infine la distruzione causata da un’esplosione durante la II Guerra mondiale (terzo pilastro).